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作者:劉如楠 來源:中國科學報 發布時間:2021/9/24 7:37:16
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人工合成淀粉:迷宮尋途2000天

 

 

2015年初,還在國外訪問交流的蔡韜接到了馬延和的電話:“未來所里計劃做人工合成淀粉的項目,憑空制造。”

“憑空制造?這可能嗎?”他有點驚訝。

6年后,他們把不可能變成了現實。中國科學院天津工業生物技術研究所(以下簡稱“中科院天津工業生物所”)通過復雜代謝途徑的從頭設計與精準調控,在國際上首次實現電/氫能驅動二氧化碳從頭合成淀粉。北京時間9月24日,這一研究成果在《科學》雜志在線發表。

蔡韜向記者展示人工合成淀粉樣品 倪思潔攝

蔡韜指導技術人員的酶設計思路 劉如楠攝

從0到1 從無到有

淀粉作為一類重要的高分子碳水化合物,提供著人類生存所需的熱量。1萬多年來,農業種植都是生產淀粉的唯一途徑。

可植物光合作用的能量效率低、生長周期長,為了應對糧食安全問題,科學家們探索出了雜交育種、模塊育種、分子育種等辦法,還建立了人工光合系統。

“但這些都沒有脫離植物本身的固碳模式。就像是跑得再快,本質上還要依靠雙腳。能不能跳出這個模式,造一輛汽車呢?”中科院天津工業生物所所長、人工合成淀粉項目首席科學家馬延和說。

與此同時,我國的二氧化碳排放量已多年躍居世界第一,減排壓力巨大。以空氣中的二氧化碳為原料去合成所需物質是擺在所有科學家面前的一道難題。

“利用二氧化碳合成淀粉”,一聽說這個項目,即便是領域內的知名專家,也紛紛搖頭,“植物的光合作用已存在12多億年,至今還未完全弄清楚系統機制,你們能從頭合成?”

大家的質疑不無道理,這是從沒有人做過的事,翻遍所有的文獻庫,也找不到任何關于合成路徑、研究方法的線索。

2018年7月24日下午,中科院天津工業生物所副研究員、人工合成淀粉項目經理蔡韜在實驗室樓上的會議室,準備參加中科院重點項目階段評審會。自立項以來,他和同事們已試驗了2年多,嘗試了無數次,但都以失敗告終,眼看著為期3年的項目就要完結,他們的壓力積攢到了最大值。

3點多鐘,蔡韜接到了實驗室技術員喬婧發來的一張照片,并排的3個試劑管,中間的碘溶液呈淡淡的藍紫色,與左右兩邊的無色和深藍色狀態對比明顯。

“兩邊的是對照組,中間的是最新一次的試驗結果,與碘溶液反應變藍。”喬婧說。

蔡韜立即打電話確認,得到肯定的回復后,仍不放心,一路小跑至實驗室,直到親眼見到試劑管,他才抑制不住地喊道“太好了!太好了!我匯報時終于可以說‘制造路徑全線打通’。”

技術員孫紅兵記得,那天大家都很開心,蔡老師一改往日的嚴肅,臉上掛滿了笑容。

“相當于長征路上的遵義會議”“那真是我見過最美的顏色”,蔡韜對《中國科學報》記者說。

至此,人工合成淀粉正式邁出了“從0到1”的一步,人類對于生命科學的認知邊界又往前拓寬了一點。

實驗人員在做淀粉遇碘顯色實驗 倪思潔攝

實驗人員在做淀粉遇碘顯色實驗 倪思潔攝

迷宮尋途 從有到優

成功的喜悅抹平了此前所有的遺憾,以致于他們在講述研究歷程時,會下意識地將前期困難一筆帶過。

可最初接到這一項目時,就連他們自己都不相信能做出來。自然反應中,淀粉合成與積累需涉及約60步代謝反應和細胞器間運輸,在工業生產中,必須將其簡化,又必須保證所有反應的充分和精準。

因此,如何將農業中復雜的合成途徑簡化為工業生產所需的簡單合成途徑,是人工合成淀粉面臨的最大挑戰。

經過計算機算法挖掘和篩選,在起點二氧化碳和終點淀粉之間,最終鎖定了30條可能的路徑,每一條包含9-12步重要反應。

每一條可能的路徑都是一道“迷宮陣”。他們就處在10余座首尾相連、層層嵌套的迷宮陣入口,每一座迷宮中又有數個“關卡”,也就是生化反應,想要過關,必須尋找到相應的“鑰匙”,即能催化反應的特定的酶。

等到好不容易通關時,往往還是見不到淀粉。畢竟可能的路徑有30條,只有走對了唯一的一條,才算成功。

“這些被看作‘鑰匙’的酶可能存在于自然界中,也可能并不存在,需要重新設計。最難的是,不同于‘一把鑰匙開一把鎖’,同一個酶能催化多個反應,這又會帶來‘副作用’。”蔡韜說。

6年中,近一半的時間里,他們都卡在這些不同的路徑里,有時找不到高效催化反應的酶,有時酶會優先和前面的底物反應、后面的底物無酶可用,有時只能走通某一部分。

為了通過迷宮中的層層關卡,蔡韜等合作了十幾個課題組,“一個團隊力量有限,希望能找到細分領域里最專業的人來合作。”他說。

那時的孫紅兵、喬婧都變得異常敏感,她們懷疑自己做的每一個步驟,“可能是溶液加錯、劑量沒看準,是自己犯了低級錯誤。”可每一次重復后,她們不得不面對的事實是:操作沒有錯誤,這條路行不通。

“與課題組同時進行多個課題不同,我們是項目制管理,6年中只有這一個項目,所以無論遇到什么都不會放棄。”蔡韜說,“最壞的結果就是失敗,科研中的失敗再正常不過,大不了從頭再來。”

一次,蔡韜外出交流,會上有位科學家提出“利用二氧化碳電/氫還原合成甲醇”。“聽到這個思路的一瞬間,我打了個激靈,腦子像通了電一樣。我們是不是可以借鑒,先將二氧化碳轉化成甲醇,再將甲醇合成淀粉?”他說。

后來,便有了那張淡藍色的照片。

9月15日,《中國科學報》記者在中科院天津工業生物所看到,蔡韜手持一個15毫升的離心管,里面裝有大半管的白色粉末,他介紹,“這是利用二氧化碳合成的第一管淀粉,與植物提取淀粉一模一樣。”

如果說到2018年,他們完成了“從無到有”,那從2018年至今,他們做到的是“從有到優”。

喬婧(左)、孫紅兵和她們6年來的試驗記錄 劉如楠攝

走出迷宮 探尋未知

在人工合成二氧化碳的試驗中,蔡韜要找“最簡單的路徑”,在生活中,他也是如此。從家里到研究所,通常他會選擇轉彎最少、紅綠燈最少的那一條,慢慢地走,“這條路最直,行人也少,便于專心思考問題。”他說。

在孫紅兵看來,蔡老師太想做成了,他滿腦子都是項目的問題,一旦討論試驗,他的雙眼會立刻亮起來,聲調也變得豐富。

“最讓我感動的是,為了讓我們專心試驗,他會鋪好所有的路,大到試驗設計、與其他合作者溝通實驗技術,小到買三角瓶、試劑管,6年來的每一天,他一刻都不想耽擱。”孫紅兵告訴《中國科學報》。

也正是如此,他們才能在相對短的時間內,完成對關鍵酶的定向改造,耦合從二氧化碳到甲醇的化學過程與從甲醇到淀粉的生物過程中反應條件的兼容,最終將合成效率提高130倍。與植物自然生成相比,其碳轉化率提高了20-40倍。

實驗室里的小會議室,見證著他們的每一次的討論與爭執,也見證著71頁論文文稿的55次修改。

“蔡老師對文稿熟悉到什么程度呢?前幾天我們需要查2個單詞,他脫口而出單詞所在的頁數和位置。”孫紅兵說。

有一次,蔡韜改累了躺在床上休息,收到中科院天津工業生物所研究員江會鋒發來的一個鏈接,標題中,他隱約瞥見了二氧化碳、淀粉的字眼,當即一下子從床上彈起來,困意全無,心砰砰地跳,“不會有人已經做出來了吧”,他緊盯著手機加載條,直到看完摘要,才長舒一口氣,“原來是不同的研究,虛驚一場”。

科學研究令人著迷和殘酷之處均在于此,當研究者身陷迷宮,在各個關卡奮力搏斗時,往往不知道領域內有多少位“競爭者”,更無從得知彼此的進度。他們只能逼迫自己快一點,再快一點,因為開拓者的桂冠只屬于最先到達的人。

2021年8月,《科學》雜志審稿通過,且不需補做任何試驗。審稿專家認為,該工作“是一項里程碑式突破,將在下一代生物制造和農業生產中帶來變革性影響”。

時隔6年,蔡韜等終于走出了迷宮的彎彎繞繞,來到了更廣闊的天地,他是世界上第一個走到這里的人,他表示感嘆、也很自豪,更重要的是,他想繼續往前走,去追求更大、更多的未知。

人工合成淀粉項目主創人員(左起)喬婧、蔡韜、馬延和、朱蕾蕾、孫紅兵 劉如楠攝

 

 
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