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      作者:倪偉波 來源:中國科學報 發布時間:2021/10/15 18:26:49
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      新型納米藥物有望防治阿爾茨海默病

       

       

      阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是以認知功能下降為特征的一種常見的神經退行性疾病。作為重大公共衛生問題,阿爾茨海默病正在悄然影響著全球的每一個家庭。

      據國際阿爾茨海默病協會近日發布的《2021年世界阿爾茨海默病報告》顯示,全世界有5500多萬人患有認知癥。隨著每天的增長,這一數字將變得更加驚人,預計到2030年將達到7800萬。

      遺憾的是,面對數字不斷增長的發病人群,科學家對這種復雜疾病的病因仍所知甚少,針對該疾病的預防和治療也收效甚微。

      近日,來自天津大學和天津醫科大學總醫院的科研人員研發了一種可高效穿過血腦屏障的抗氧化多靶點納米藥物,為擊敗“記憶殺手”帶來了希望。相關研究成果在線發表于The Innovation。

      以大腦內氧化應激為突破

      阿爾茨海默病的發病機制非常復雜,研發有效的治療藥物目前依然是該疾病防治的難點。雖然已經有一些藥物對癥治療阿爾茨海默病,例如通過抑制乙酰膽堿水解、清除Aβ沉積或者阻止神經纖維纏結聚集,但是這些藥物在改善該疾病癥狀上非常有限,且臨床預后不佳。

      因此,科研團隊將目光聚焦到更深層更基礎的阿爾茨海默病發病機制。“結合近年來的研究,我們注意到氧化應激在阿爾茨海默病病程的發生發展中處于關鍵地位。”天津大學生命科學學院納米生物醫學研究所所長常津教授向《中國科學報》表示。

      一方面,大腦活動對氧氣的需求大,線粒體在耗氧供能過程中會產生大量活性氧自由基,而阿爾茨海默病腦內的線粒體功能失調會導致自由基大量積累,產生氧化應激,引起脂質過氧化和DNA損傷;而機體自身的抗氧化酶含量會隨阿爾茨海默病進展降低。另一方面,阿爾茨海默病腦內逐漸積累的Aβ以及失調的金屬離子等病理機制都會加重氧化應激。

      換句話說,在阿爾茨海默病發病早期的患者腦內即可觀察到氧化損傷標志物的出現,且隨著病情加重含量逐漸升高,這表明氧化應激是阿爾茨海默病的早期事件,并隨著該疾病病程的發展而逐漸惡化。

      “氧化應激可與其它發病機制相互作用并貫穿病程始終,最終導致學習和記憶能力的下降。因此,我們選擇對抗氧化應激作為突破口,進行高效抗氧化劑的開發研究。”常津說。

      高效穿越血腦屏障

      由于阿爾茨海默病發病機制比較復雜且相互影響,又涉及多種通路,單一靶點的藥物治療忽略了機制間的相互作用,強制激活或抑制某一靶點又可能會帶來副作用,很難有效控制阿爾茨海默病的進展。

      而抗氧化劑在對抗氧化應激的同時會對其他相關發病機制產生積極地影響,且作用效果相對溫和,具有提高療效、減輕副作用的優點。因此,抗氧化介導的多靶點納米藥物研發便成為科研人員的首選。

      然而,“已有的抗氧化藥物在對抗阿爾茨海默病上面臨的最大難題在于無法穿過血腦屏障進入大腦。”常津告訴記者。

      血腦屏障是血液系統與腦組織之間存在的天然屏障,在保護中樞神經系統免受外界損害的同時限制了大多數藥物的入腦轉運,包括已有的抗氧化藥物在內的幾乎98%的藥物分子都難以穿過血腦屏障。另外,為數不多的可以入腦的藥物由于缺乏靶向性,不能高效聚集在AD的腦病變部位,例如海馬體,無法在病變部位達到有效作用濃度,從而導致療效不佳。

      因此,研發一種可高效穿過血腦屏障的抗氧化多靶點納米藥物,根據不同程度差異化的氧化應激水平調節給藥策略,才有可能實現阿爾茨海默病的預防與治療。

      基于這樣的思路,經過幾年的艱苦探索,常津領銜的天津大學研究團隊聯合天津醫科大學總醫院研究團隊終于構建了一種可高效穿過血腦屏障的抗氧化多靶點納米藥物PTCN。

      實驗驗證“捷報”連連

      為了驗證新型納米藥物PTCN的具體效果,研究團隊展開了一系列的實驗。

      研究團隊首先通過體內外實驗證明了PTCN具有兩大功能。一是小鼠腦微血管內皮細胞體外實驗證實,轉鐵蛋白介導的轉胞吞途徑在PTCN穿過血腦屏障中起到關鍵作用,同時生物電鏡等技術證實PTCN在大腦海馬區有效富集。二是體內外特異性熒光成像證明,剛果紅可引導PTCN與淀粉樣蛋白聚集體特異性結合,發揮普魯士藍納米顆粒的抗氧化作用,有效清除活性氧。

      然后,研究團隊通過細胞實驗證實PTCN具有較低的細胞毒性,而且PTCN預處理和后處理均能顯著降低氧化應激并提高細胞存活率,發揮抗氧化應激和神經保護作用。

      在小鼠體內研究方面,研究團隊根據不同病程的氧化應激水平設計梯度給藥策略,針對早期和晚期分別進行預防和治療實驗。行為學和腦核磁成像結果顯示,PTCN可有效改善阿爾茨海默病模型小鼠的認知障礙并抑制大腦海馬區萎縮。

      最后,蛋白質免疫印跡結果顯示,PTCN在阿爾茨海默病全程均可改善氧化應激、線粒體功能障礙和突觸損傷。在早期,PTCN會顯著抑制炎癥并輕度抑制神經元凋亡,而在晚期,PTCN會更顯著的抑制神經元凋亡。

      “這是一種基于傳統生物材料的新組合藥物,具有良好的生物安全性。”常津指出,通過PTCN梯度給藥策略能實現阿爾茨海默病的早期預防和晚期治療,有望發展成為臨床個性化藥物,同時具有防治其他氧化應激相關疾病的潛力,例如帕金森癥、缺血性腦中風、漸凍癥等。

      PTCN預防和治療阿爾茨海默病示意圖      (常津供圖)

      PTCN的表征及其兩大性能檢測    (常津供圖)

      體內預防和治療實驗的行為學和海馬體積檢測  (常津供圖)

       

      向臨床應用努力

      從2019年中旬開展以6月齡APP/PS1轉基因小鼠為動物模型的治療性實驗開始,到2021年終于做出成果,常津及團隊成員用了3年時間終于“孕育”出PTCN。

      做出這項成果并不容易。2019年12月初,研究團隊購入大批量APP/PS1小鼠準備開始進行動物水平的預防性實驗,按照實驗計劃,需要對低月齡小鼠連續給藥3個月。不幸的是,在2020年1月份新冠疫情暴發,“那時候我們剛開始給藥不到一個月,根據疫情防控要求,非必要不出行、學生暫時不能返校,這應該是我們遇到的最困難的處境。”提及研究中的往事,天津醫科大學總醫院醫學影像科助理研究員竇妍仍感到歷歷在目。

      一方面無法合成所需的納米藥物,另一方面無法進入動物飼養單位進行給藥。直到2020年6月,學生才順利返校,而此時小鼠周齡已不符合實驗要求,只能再次重新購買小鼠,重新開展實驗。

      “我們在課題進展的各個環節都遇到過一些或大或小的難題,感謝團隊成員齊心協力,共渡難關,才有了今天的成績。”常津很感謝自己研究團隊和科研搭檔的傾情付出。

      應用于臨床是此項研究的最終目標,不過前期還有很多的基礎工作要做。“我們目前僅從氧化應激對其他發病機制的宏觀作用結果進行了評估,而對于通過何種途徑調節其它機制缺乏更詳盡的分子水平探究。接下來,我們將對抗氧化多靶點納米藥物在小鼠體內的代謝分布、對阿爾茨海默病作用機制通路以及臨床轉化開展深入研究。”常津最后表示。

      PTCN研究團隊成員合影      (常津供圖)

      相關論文信息:DOI: https://doi.org/10.1016/j.xinn.2021.100160

       
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